细数那些在ASCO GU被热议的肾癌话题
04月26日 02:33  0评论  229浏览
2018年美国临床肿瘤学会泌尿肿瘤论坛(ASCO GU 2018)有关肾癌方面的内容很多,囊括了早期小肾肿瘤的诊断、主动监测与手术治疗、减瘤性手术的意义、肾癌转移病灶的治疗选择以及晚期肾癌的药物治疗等。现就肾癌相关热点问题简介如下。

小肾肿瘤的诊断及治疗策略

随着影像学的进步,小肾肿瘤的发病率逐年提高。对于越来越多的小肾肿瘤,总体治疗策略如何呢?Finelli教授就这一问题进行了系统阐述。他指出,T1a期肾肿瘤的肿瘤特异性生存率很高,诊断时肿瘤的大小与最终肿瘤的转移和死亡率成正相关。肿瘤越小,良性的可能性越大,有研究表明,1 cm以下的肾肿瘤,良性的可能性为46.3%,3 cm以下的肾肿瘤,良性的可能性为20%~30%;而3 cm以下的肾细胞癌,G1占90%左右,且很少发生转移。也就是说,对于有严重伴随疾病的小肾肿瘤患者,严密监测也可能是一种合适的治疗选择。一项包括497例患者的前瞻性临床研究表明,严密监测组与积极治疗组患者的5年肿瘤特异性生存率分别为100%和99%。也有研究指出,小肾细胞癌12年的自然病程显示,肿瘤每年平均生长速度仅为0.262 cm。主动监测前要行肿瘤的穿刺活检明确病理,2年内每6个月行胸部及肿瘤的评估,之后每年1次。当肿瘤大小超过4 cm,或每年生长速度大于5 mm,或出现转移等肿瘤进展情况,则应考虑手术治疗。

对于肾肿瘤的诊断,肿瘤穿刺活检越来越受到重视,尤其是进行主动监测的患者,推荐首先进行肿瘤穿刺。美国泌尿外科学会(AUA)以及ASCO的指南中都提及了肾肿瘤的穿刺活检,尤其适合怀疑为良性肿瘤或转移性肿瘤的患者。Derweesh教授报告指出,肾肿瘤穿刺活检是安全可靠的,目前尚无针对种植转移的证据,出血、疼痛、血尿等并发症发生率很低。穿刺活检能够提供肿瘤的病理学诊断,阳性穿刺敏感性为98%,特异性96%。ASCO尤其强调体积较小的肾肿瘤的穿刺活检,因为病理结果对于治疗策略的制订非常重要。

目前国内对于小肾肿瘤的穿刺活检及主动监测尚无明确推荐。对于影像学诊断不确切,恶性证据不足,同时又存在保留肾单位手术困难的患者,可以考虑行肾肿瘤穿刺活检。而对于存在严重伴随疾病的老年小肾肿瘤患者,主动监测也是一个应该考虑的选择。

转移性肾癌的外科治疗

在靶向药物治疗时代,对于诊断时就发现存在转移病灶的晚期肾肿瘤患者,减瘤性肾切除在一般状态好的患者中可以有获益。Alex Bex教授强调,对于白蛋白降低严重,血清乳酸脱氢酶(LDH)大于正常值1/5倍以上,肝转移、腹膜后淋巴结转移或膈上淋巴结转移,以及T3或T4分期的患者,减瘤性肾切除可能不会带来临床获益。

减瘤性切除术后是否开始全身治疗存在一定的争议,支持暂时观察者认为已经切除了95%以上的肿瘤,推迟全身治疗可以提高患者生存质量;而支持立即用药者强调类似15%的患者在减瘤性手术后疾病快速进展并且很快导致死亡。

这类患者手术前是否先应用靶向药物同样存在争议。支持手术前应用者强调15%的患者在减瘤性手术后疾病可能快速进展并很快导致死亡,提前应用舒尼替尼或培唑帕尼可能会筛选出对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)天然耐药的患者,从而也避免对这些患者再应用减瘤性手术治疗。不支持术前应用TKI药物者强调并没有好的办法预测哪些患者有效,而20%的患者对一线TKI治疗天然耐药。Alex Bex教授再次将2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布的SURTIME研究结果报告给大家,研究包含了99例转移性肾透明细胞癌患者,肾脏原发病灶可以手术切除,延迟治疗组应用3个疗程舒尼替尼治疗后,进行减瘤性肾切除。结果显示,并无因疾病进展而无法手术的患者。两组围手术期的并发症类似,术后4周疾病进展的发生率也相似。发现有25%的患者在手术前用药过程中出现疾病进展,也就是对这类治疗天然耐药。在16周时评估疾病的进展情况发现,延迟手术组要比计划手术组更好,而延迟治疗组的总生存(OS)也明显优于计划手术组。SURTIME研究提示减瘤性手术前应用舒尼替尼治疗,具有明确临床意义的生存期优势,可以发现25%左右天然耐药的患者人群,同时也使更多的患者应用TKI药物治疗并且证实有效。

靶向药物时代对于转移灶究竟如何处理,Leibovich教授进行了系统的阐述。他指出,目前欧洲泌尿外科学会(EAU)、ESMO和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南都认为对于一般状态好的患者,转移病灶的局部治疗可能会有获益。回顾性研究表明,肾癌最常见的转移部位是肺、骨、淋巴结和肝脏等,而61%的患者仅为1处转移。肺转移病灶切除的中重度并发症发生率约为10%,如果完整切除,5年无全身治疗生存率约40%。骨转移灶切除可以缓解症状,10%的患者会出现相对严重的并发症,单一骨转移患者5年生存率约为35%。单侧肾上腺转移手术切除术后5年生存率约为60%。肾窝转移切除术后5年生存率约为30%,总体的并发症发生率约为42%。孤立胰腺病变手术切除后5年生存率约为66%,出现严重并发症的比例约为6%。类似研究大多都是10年前的,基本上为回顾性研究,证据等级相对较低。但总体上可以认为对于一般状态好的患者,孤立或少转移病灶的手术切除可能会有获益。当然,同样有反对的声音,比如,全身治疗的效果究竟如何,肿瘤的发展速度如何,除传统手术以外还可以应用其他局部消融的手段。

晚期肾癌的药物治疗

肾癌药物治疗方面的热点主要集中在靶向药物、免疫肿瘤治疗以及两种治疗方法的联合应用。

来自纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)的Motzer教授进行大会特邀发言,报告的题目是“肾癌TKI治疗的过去、现状和未来”。Motzer教授作为主要研究者,在过去10多年中完成7项重要的药物临床试验,美国食品与药物管理局(FDA)也是基于这些研究批准了4种TKI分子靶向药物、2种mTOR抑制剂以及1种Checkpoint抑制剂用于治疗晚期肾细胞癌。Motzer教授谈到这些药物时可谓是如数家珍,他指出,2017年对比卡博替尼(cabozentinib)与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的CABOSUN研究,提示前者治疗组无进展生存(PFS)期为8.2个月,而后者为5.6个月。正是基于以上研究结果,NCCN指南已将卡博替尼作为一线推荐,用于中低危晚期肾癌的治疗选择。

Motzer教授还指出,目前有关肾癌术后TKI辅助治疗的研究主要有三项:包括舒尼替尼相关的ASSURE和S-TRAC研究,以及培唑帕尼相关的PROTECT研究,从目前可以分析的数据看,只有S-TRAC研究提示舒尼替尼在高危肾癌患者有PFS方面的获益,NCCN指南只作为2B级证据推荐。值得注意的是,Ronac Mamtani教授在后面的报告中指出,对于ASSURE研究的数据亚组分析提示,老年女性患者应用舒尼替尼辅助治疗,可能会增加患病死亡风险,提示大家要注意。

美国FDA已经批准应用Checkpoint抑制剂nivolumab二线治疗晚期转移性肾癌。目前尚有多项Checkpoint抑制剂单独、联合TKI靶向药物以及不同免疫机制药物联合应用的研究,比如Motzer教授和Escudier教授等专家都提到了ESMO 2017会议中报道的PD-1抑制剂nivolumab联合CTLA-4抑制剂ipilimumab与舒尼替尼对照一线治疗晚期肾癌的研究,结果提示联合治疗组具有显著的生存期优势,主要表现在中低危患者中,同时PD-L1的表达可能有一定的预测作用,两种药物联合应用可能会成为新的指南推荐。当然,好多专家也提到了有关经济方面的问题,以及联合用药是否优于序贯治疗的疑问,有待进一步研究证实。此外还有各种免疫药物联合不同靶向药物的研究,结果同样值得期待。可见,未来晚期肾癌的免疫治疗,可能成为该治疗领域的又一场“革命”。

作者 | 关有彦 李长岭(中国医学科学院肿瘤医院)

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